Mithra Pharmaceuticals

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Mithra Pharmaceuticals est une entreprise pharmaceutique belge fondée en 1999 par François Fornieri et Jean-Michel Foidart. L'entreprise est notamment spécialisée dans le développement, à partir de la molécule estétrol, de médicaments et produits génériques complexes dédiés à la santé féminine, dont la pilule contraceptive Estelle et le Donesta pour le traitement de la ménopause. Après avoir suscité un fort enthousiasme, notamment dans les domaines scientifique, économique et boursier, Mithra accumule de nombreux problèmes commerciaux, financiers et managériaux et connaît en 2024 des difficultés majeures la rapprochant de la faillite.

Mithra Pharmaceuticals
Création et [1]Voir et modifier les données sur Wikidata
Fondateurs François Fornieri et Jean-Michel Foidart
Forme juridique Société anonyme (d)Voir et modifier les données sur Wikidata
Siège social LiègeVoir et modifier les données sur Wikidata
Effectif 230 (2024)
Site web www.mithra.comVoir et modifier les données sur Wikidata
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Histoire[modifier | modifier le code]

Origines[modifier | modifier le code]

En 1999, l'homme d'affaires François Fornieri et le Professeur Jean-Michel Foidart, chercheur à Liège, fondent Mithra Pharmaceuticals en tant que spin-off de l'Université de Liège. L'entreprise commence par cibler les gynécologues avec une gamme de produits d'hygiène intime, de compléments alimentaires, de dispositifs médicaux et de produits ne nécessitant pas de prescription médicale[2].

Vers l'estétrol comme noeud stratégique[modifier | modifier le code]

Les produits contraceptifs : de l'estradiol (E2) à l'estétrol (E4)[modifier | modifier le code]

En février 2004, l'entreprise dépasse les produits sans prescription et lance en Belgique Desorelle, contraceptif de troisième génération conçu à base de cyprotérone acétate combiné à de l'éthinylestradiol[3],[4]. Desorelle est une des premières pilules génériques au monde ; elle est suivie en octobre par Daphne, un oestroprogestatif pour le traitement de l’acné[4]. Le succès considérable de ces lancements, s'appuyant sur un procédé de fabrication original, permet à Mithra d'acquérir en 2018 40% du marché de la pilule en Belgique. Mithra commercialise à cette période la vingtaine de produits de son portefeuille dans près de 50 pays en Europe et en Asie principalement pour un chiffre d'affaires de 50 millions d'euros environ en 2017[2].

Mithra va ensuite orienter ses recherches sur les contraceptifs de cinquième génération et centrer son développement sur l'estétrol en remplacement de l'estradiol ou de ses dérivés. L'estétrol, aussi dit « E4 », est un œstrogène qui, dans la nature, est exclusivement produit par le foie du fœtus humain (in utero). L'orientation est grandement facilitée par le fait que Uteron Pharma, société créée par François Fornieri pour développer la recherche de Mithra, est revendu à près de 300 millions d'euros en 2013 au groupe américain Actavis qui est intéressé par la branche génériques[5] cependant que les droits de développement de produits autour de l'estétrol sont repris quelques années plus tard par Mithra, par une clause du contrat, pour un euro symbolique. Ce sont les recherches autour de et les produits centrés sur l'estétrol qui vont créer le succès de l'introduction boursière de Mithra en 2015[2].

Pilule de 5ème génération : Estelle en ébauche[modifier | modifier le code]

En 2007, Mithra démarre la première phase d'une étude de faisabilité de l'estétrol en contraception[3]. La deuxième phase de l'étude, réalisée en 2008, conclut que l'E4 ne modifie pas les taux de protéines dérivées du foie, y compris les facteurs de coagulation. Au contraire des œstrogènes habituels, l'Estetrol pourrait ne pas augmenter le risque thrombo-embolique, mais son mécanisme d'action moléculaire reste inconnu. Cette étude visait à mieux comprendre les actions nucléaires et/ou transcriptionnelles de l'E4 versus les actions sur la membrane/rapides, par rapport à l'Estradiol ou « E2 »[6].

Devant ces résultats prometteurs, Estetra, filiale de Mithra, commence en 2010 des essais cliniques de Phase II pour définir une posologie pour un de ses produits, la pilule contraceptive Estelle, basée sur l'estétrol[3] en combinaison avec la drospirénone.

Développement : financements, stratégie, produits, marchés[modifier | modifier le code]

Perspectives flatteuses et soutien public[modifier | modifier le code]

Portée par des perspectives très encourageantes, opérant en particulier sur un marché de la contraception mondial se chiffrant potentiellement en millards, Mithra acquiert un statut de licorne, c'est à dire dont la valorisation boursière dépasse 1 milliard d'euros, est comparée aux poids lourds du secteur comme Bayer ou GSK[7], et se voit prise en exemple d'audace entrepreneuriale, de stratégie réfléchie, de collaboration réussie entre les sciences et les affaires et de démonstration de force de l'échelon régional[2]. Elle bénéficie pendant plusieurs années de soutiens financiers publics de la région wallonne, soucieuse d'affirmer son redressement économique et ses efforts pour l'emploi à travers les hautes technologies : ces aides sont estimées à un total cumulé d'environ 85 millions d'euros en 2021, dont des avances et prêts[8].

Organisation stratégique[modifier | modifier le code]

En 2005, François Fornieri crée la société « Novalon SA » dédiée au développement de « produits génériques complexes »[3].En 2012, Novalon conclut un accord de coopération, de licence et de partage des bénéfices avec GSP Ltd. pour deux de ses principaux produits génériques complexes, Zoreline, un implant destiné à traiter le cancer de la prostate, et Myring, un anneau contraceptif vaginal[9],[2].

En 2013, Mithra RDP (Recherche, Développement, Production) constitue Mithra Pharmaceuticals CDMO (Contract Development and Manufacturing Organisation). Mithra IBD (International Business Development) constitue Mithra Deutschland GmbH et acquiert WeCare (actuellement Mithra Pharmaceuticals BV aux Pays-Bas).

En 2014, Mithra IBD acquiert Fibrocis (actuellement Mithra do Brasil), ainsi que 25 % de Novalon.

Entrée en bourse (2015)[modifier | modifier le code]

En 2015, Mithra acquiert de nouveau 25 % de Novalon. Mithra Pharmaceuticals SAS est constitué. Marc Coucke mène un cycle de financement de 54,6 millions[3]. En juin, Mithra entre en bourse sur Euronext Brussels (MITRA) et lève 79,3 millions d’euros, témoignant de l'enthousiasme des marchés pour ce qui est la plus importante IPO sur Euronext en 10 ans[10]. Le succès de l'opération permet à l'entreprise de se concentrer sur sa croissance commerciale[2]. Porté par un fort optimisme, le cours augmente de 200% entre le début et la fin du premier semestre 2018[2].

Développement industriel (2016)[modifier | modifier le code]

Le 30 septembre 2016, Mithra inaugure le Mithra CDMO, plateforme de Recherche, Développement et Production à Flémalle[11]. Conçue pour fabriquer les produits de Mithra dont le fort succès commercial est anticipé, il est prévu que l'usine serve aussi à des activités de sous-traitance. La crise commerciale que Mithra va connaître quelques années plus tard va rendre le site surdimensionné.

Développement de l'Estétrol pour les applications contraceptives et non contraceptives[modifier | modifier le code]

En 2014, Mithra commence des études de « bioéquivalence » pour Tibelia, un traitement hormonal de la ménopause et de l'ostéoporose[3]. Un travail de l'INSERM (Fontaine et al.) conclut, dans les Annales d'Endocrinologie, que E4 est moins efficace que E2 pour activer le récepteur alpha des œstrogènes (ERα), mais qu'une dose élevée peut moduler l'activité transcriptionnelle de ERα dans l'utérus, la prolifération de l'épithélium de l'endomètre et de prévenir l'athérome. Mais E4 n'a pas d'effets sur la cicatrisation endothéliale ni sur la production de NO, « mais il antagonisait ces effets E2 qui sont purement membranaires ERα-dépendants ». Selon les auteurs, l'action de l'estétrol comme possible contraceptif oral sûr (ou traitement hormonal de la ménopause) « devrait maintenant être envisagé ». La future pilule Estelle voit ainsi son intérêt justifié.

Mithra développe également, outre la pilule Estelle, le PeriNesta pour les symptômes de la périménopause, et le Donesta pour la ménopause, tous à base d'estétrol[9],[12]. Le développement du PeriNesta est cependant abandonné en 2021[13], la société se recentrant sur Estelle et le Donesta. En 2022, Mithra étudie également une possible application de l'estétrol à la cicatrisation des plaies[14].

Estelle : validation et mise sur le marché[modifier | modifier le code]

Pendant cette période, les essais cliniques relatifs à la pilule Estelle, soutenus par les résultats favorables des études sur l'estétrol, continuent. En 2012, Estetra publie des conclusions positives de la Phase II des études cliniques d'Estelle[3], et, en 2013, optimise pour la première fois le procédé de synthèse de l'Estetrol qui passe de 10 à 7 étapes[9]. Les vagues d'études suivantes concluent à l'efficacité et l'inocuité d'Estelle, la faisant comparer favorablement à d'autres contraceptifs neutres de génération récente[15] et la faisant citer très élogieusement quant à la gestion des critères cliniques secondaires[16].

En 2019, Mithra remporte l’Essenscia Innovation Award 2019 grâce à sa "pilule contraceptive de nouvelle génération" à base d’Estetrol[17]. La même année, Mithra conclut avec la société australienne Mayne Pharma, dont elle achète des actions, un accord pour la commercialisation d'Estelle aux Etats-Unis sur une durée de 20 ans ; le contrat laisse entrevoir des rentrées considérables, les estimations suggérant un chiffre d'affaires minimum brut de 4.5 milliards de dollars sur la durée du contrat[18]. En 2021, la pilule est commercialisée sous le nom Nextstellis au Canada et aux Etats-Unis[19]. Elle devient, à l'échelle mondiale, la première et la seule pilule commercialisée contenant de l'estétrol[16]. Elle arrive en Belgique peu après, en octobre 2021[20].

Mithra signe également des accords de commercialisation d'Estelle avec le Maroc, l'Algérie et la Tunisie en 2020[21] et, en 2023, aborde le marché chinois[22].

Difficultés commerciales et managériales[modifier | modifier le code]

Départ de François Fornieri (2021)[modifier | modifier le code]

En février 2021, François Fornieri, figure centrale et historique de la société, est accusé d'un délit d'initié lié à Mithra dont il est acquitté en 2024[23] avant que le parquet de Liège ne fasse appel[24], mais aussi impliqué pour abus de biens sociaux dans l'affaire judiciaire touchant la société Nethys[25]. Il est remplacé par Leon Van Rompay à la tête de Mithra[26]. En juin 2022, il quitte également le Conseil d'administration de la société qui par ailleurs annonce une recapitalisation de 20 millions d'euros[27]. Fin 2022, il passe sous les 20 % du capital de la société mais en reste l'actionnaire principal[28].

Déconvenues commerciales et changements de l'équipe dirigeante[modifier | modifier le code]

En 2022, Mithra triple son chiffre d'affaires qui passe de 22,7 millions en 2021 à 67 millions tout en diminuant ses pertes 116,9 millions à 59,6 millions[29]. Ces résultats sont cependant jugés catastrophiques au regard des attentes élevées, le marché de la contraception orale étant estimé à 22 milliards de dollars par an en 2019[9] et les revenus potentiels d'Estelle, vu comme un futur blockbuster, à 1 milliard par an[30]. Les résultats sont attribués à une gestion déficiente des actions commerciales auprès du corps médical et au coût élevé du produit[31].

En février 2023, une partie des actionnaires demande le départ de l'ensemble de l'équipe dirigeante[32]. En avril, la canadien David Solomon prend la tête de Mithra en remplacement de Leon Van Rompay dont une partie des actionnaires réclamait le départ[33]. Fin mai 2023, Mithra nomme Christian Homsy Président du conseil d'administration pour succéder à Christian Moretti, non réélu lors de l'AG et qui dispose de 30 ans d'expérience dans l'industrie des sciences de la vie en tant que fondateur de la biotech Celyad, cotée sur Euronext et Capstan Therapeutics. Le Conseil d'Administration voit également l'arrivée de Inge Beernaert et de Jacques Galloy[34].

Effondrement et crise de trésorerie (2023 - 2024)[modifier | modifier le code]

FIn 2023, Mithra a signé un accord de commercialisation du Donesta en Israël[35], peu de temps après que Fuji Pharma, au Japon ait demandé une autorisation de mise sur le marché d'Estelle pour traiter la dysménhorrée[36]. Bien accueillie par les investisseurs, cette annonce concernant un petit marché ne suffit pas à redresser la situation de l'entreprise qui, en recherche de liquidités, a vendu ses actions Mayne Pharma peu avant[37]. L'autorisation de mise sur le marché du Donesta sur le marché américain est par ailleurs repoussée, en attente de données supplémentaires, et l'approbation sur le marché européen n'est pas prévue avant 2025[38]. Enfin, les mécanismes de financement utilisés par Mithra ces dernières années se révèlent risqués, et Mithra doit encore plusieurs millions d'euros à Uteron Pharma qui détenait le brevet de sa pilule contraceptive[39].

Début 2024, dans la continuation de la fin d'année 2023, Mithra cumule difficultés de trésorerie, performances commerciales en dessous des attentes et une équipe managériale instable[40] ; elle voit son cours en bourse s'effondrer à près de 0,7 euros par action[39],[41] alors qu'il avait déjà connu une forte baisse en 2023, descendant à près de 2 euros contre 40 en 2018[42]. Mithra annonce ne pouvoir compter sur des liquidités que jusqu'en mars 2024[43]. David Solomon est licencié avec effet immédiat[44]. Quelques jours plus tard, la publication de l'exercice financier 2023 confirme la situation désastreuse de l'entreprise, le chiffre d'affaires tombant de 67 millions d'euros en 2022 à 40 et la perte nette de 60 millions d'euros en 2022 à 173[45], les pertes cumulées atteignant un demi-milliard[46], et ce malgré une augmentation des ventes en volume[47].

Sponsoring[modifier | modifier le code]

Mithra Pharmaceuticals sponsorise le Mithra Jazz Festival depuis 2014[48].

Notes et références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ GRID Release 2017-05-22, , 2017-05-22 éd. (DOI 10.6084/M9.FIGSHARE.5032286)Voir et modifier les données sur Wikidata
  2. ↑ a b c d e f et g Trends Tendances, « Mithra, l'exemple wallon à un milliard d'euros », sur Trends-Tendances, (consulté le )
  3. ↑ a b c d e f et g « Historique - Mithra Pharmaceuticals » (consulté le )
  4. ↑ a et b « Santé féminine : la société wallonne Mithra Pharmaceuticals a réponse à tout ! », sur www.gazettelabo.fr (consulté le )
  5. ↑ « Actavis se sépare des chercheurs d’Uteron », sur Le Soir, (consulté le )
  6. ↑ (en) C. Fontaine, A. Abot, M. Buscato et A. Drougard, « The uterine and vascular actions of Estetrol delineate a distinctive profile of Estrogen Receptor alpha modulation, uncoupling nuclear and membrane activation », Annales d'Endocrinologie, vol. 75, nos 5-6,‎ , p. 329 (DOI 10.1016/j.ando.2014.07.204, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ Anne-Sophie Bailly, « Mithra, une licorne qui s'est brûlé les ailes », sur Le Vif, (consulté le )
  8. ↑ Mélanie Geelkens, « Mithra a bénéficié de 85 millions d'argent public », sur Le Vif, (consulté le )
  9. ↑ a b c et d « Mithra paré au lancement de sa pilule Estelle », L'Usine Nouvelle,‎ (lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) « Le goût amer des pilules Mithra », sur Médor magazine, (consulté le )
  11. ↑ « Mithra investit 75 millions d'Euros à Flémalle », sur RTBF Info, (consulté le )
  12. ↑ Zonebourse, « Mithra annonce la présentation de données positives sur l'œstrogène natif Estetrol (E4) à la NAMS 2023 -Le 27 septembre 2023 à 07:00 | Zonebourse », sur www.zonebourse.com, (consulté le )
  13. ↑ Antonin Marsac, « Mithra perd des plumes en Bourse après l'annonce de l'abandon du PeriNesta », sur La Libre.be, (consulté le )
  14. ↑ « Mithra annonce des données précliniques positives démontrant l'efficacité de l'Estetrol dans la cicatrisation des plaies », sur Boursorama, (consulté le )
  15. ↑ « La pilule 'Estelle' de Mithra: une cinquième génération dès 2021? », sur RTBF (consulté le )
  16. ↑ a et b Zonebourse, « Mithra annonce la fin du recrutement de l'étude pédiatrique d'Estelle chez les adolescents -Le 11 mai 2023 à 07:30 | Zonebourse », sur www.zonebourse.com, (consulté le )
  17. ↑ « Mithra remporte l’essenscia Innovation Award 2019 grâce à la pilule contraceptive de la nouvelle génération », sur essenscia, (consulté le )
  18. ↑ « Mithra signe un contrat historique avec les USA pour la vente de son contraceptif », sur RTBF, (consulté le )
  19. ↑ La Libre Eco avec Belga, « La pilule de Mithra est désormais en vente au Canada », sur La Libre.be, (consulté le )
  20. ↑ La Libre Eco avec Belga, « La pilule contraceptive Estelle, développée par l'entreprise liégeoise Mithra, désormais disponible en Belgique », sur La Libre.be, (consulté le )
  21. ↑ « Mithra signe un accord pour la commercialisation de sa pilule contraceptive en Afrique du Nord », L'Usine Nouvelle,‎ (lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ Trends Tendances, « Mithra commercialisera ses produits Estelle et Donesta en Chine », sur Trends-Tendances, (consulté le )
  23. ↑ « Poursuivi pour délit d’initié, l’ancien patron de Mithra, François Fornieri, est acquitté », sur RTBF (consulté le )
  24. ↑ « Acquittement de François Fornieri : le parquet de Liège va en appel », sur Le Soir, (consulté le )
  25. ↑ David Leloup, « Comment François Fornieri a tenté de devenir consul honoraire de Slovaquie (info Le Vif) », sur Le Vif, (consulté le )
  26. ↑ « Nouveau conseil d’administration chez Mithra, avec François Fornieri et sans Jean Stéphenne », sur RTBF (consulté le )
  27. ↑ « Le fondateur de Mithra François Fornieri quitte le conseil d'administration », sur RTBF (consulté le )
  28. ↑ Trends Tendances, « François Fornieri passe sous les 20% du capital chez Mithra », sur Trends-Tendances, (consulté le )
  29. ↑ Antonin Marsac, « Mithra: résultats record pour 2022, mais quid de la rémunération mensuelle à 40.000 euros de François Fornieri, l'ex-CEO ? », sur La Libre.be, (consulté le )
  30. ↑ « Mithra dans la tourmente : les déboires de ses produits phares », sur Le Soir, (consulté le )
  31. ↑ Cédric Boitte, « Mithra: toujours pas le succès commercial espéré », sur Trends-Tendances, (consulté le )
  32. ↑ « Après des résultats catastrophiques, un tiers des actionnaires de Mithra réclame le départ immédiat de toute l’équipe dirigeante », sur sudinfo.be, (consulté le )
  33. ↑ « Le nouveau patron de Mithra, société pharmaceutique lancée par le Liégeois François Fornieri, est canadien », sur RTBF (consulté le )
  34. ↑ Sonia Romero Ruiz, Christian Homsy est le nouveau président de Mithra, L'Echo, 29 mai 2023.
  35. ↑ « Mithra : petit mais costaud », sur Boursier.com, (consulté le )
  36. ↑ « Mithra : recentrage stratégique », sur Boursier.com, (consulté le )
  37. ↑ Pierre-Henri Thomas, « Mithra vend ses actions Mayne Pharma et renforce sa trésorerie », sur Trends-Tendances, (consulté le )
  38. ↑ Trends Tendances, « Mithra: la déception de trop », sur Trends-Tendances, (consulté le )
  39. ↑ a et b « Mithra cherche à se sauver : comment en est-on arrivé là ? », sur RTBF (consulté le )
  40. ↑ « Mithra veut vendre ses activités et licencie son CEO », sur Le Soir, (consulté le )
  41. ↑ « Mithra : -30% ! », sur Boursier.com, (consulté le )
  42. ↑ La Libre Eco, « Mithra chute de plus de 8 % après une augmentation de capital de 20 millions d’euros », sur La Libre.be, (consulté le )
  43. ↑ « La trésorerie de Mithra ne permettra de couvrir ses besoins que jusqu’à début mars », sur Le Soir, (consulté le )
  44. ↑ La Libre Eco, « Mithra licencie son CEO et envisage une vente totale de ses activités, le titre s'effondre en Bourse », sur La Libre.be, (consulté le )
  45. ↑ Zonebourse, « Mithra Pharmaceuticals SA publie ses résultats pour l'exercice clos le 31 décembre 2023 -Le 08 mars 2024 à 07:00 | Zonebourse », sur www.zonebourse.com, (consulté le )
  46. ↑ « Mithra dans la tourmente : quatre chiffres qui inquiètent sur la santé de l’entreprise », sur Le Soir, (consulté le )
  47. ↑ Antonin Marsac, « Mithra, l'hémorragie financière... et un limogeage du CEO qui laisse des questions en suspens », sur La Libre.be, (consulté le )
  48. ↑ La Libre.be, « Nouvel élan pour "Jazz à Liège" », sur www.lalibre.be, (consulté le )
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